鼻咽癌  
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转录因子激活因子失活

  鼻咽癌是一种鳞状细胞恶性肿瘤,在东南亚和华南地区尤为突出。遗传易感性,和表观遗传变化,接触化学致癌物及潜在的爱泼斯坦巴尔病毒感染,在这种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。尽管局部放射和手术可以很好地控制鼻咽癌,但由于诊断时的晚期,局部复发和远处转移,鼻咽癌患者的预后仍然很差。此外高电阻放疗是鼻咽癌的治疗严重障碍。此外包括上消化道损伤和骨髓抑制在内的不良反应降低了耐受性并限制了并发化学放疗的临床应用。这使研究人员探索基于分子机制和疾病特征的新策略,以改善鼻咽癌患者的治疗方法。榄香烯一种从中药中提取的天然化合物,已被证明可通过调节多种信号通路和靶向基因来抑制各种癌症类型或和蛋白质,而不严重副作用。此外,榄已经显示出逆转耐药性,并提高在几种癌细胞化疗灵敏度。然而与其抑制癌细胞生长的治疗功效相关的潜在机制仍不清楚。更重要的是到目前为止还没有公开的数据显示榄香烯在治疗鼻咽癌中的治疗潜力。脱氧核糖核酸甲基化在调节许多细胞过程中起重要作用。异常的脱氧核糖核酸甲基化导致表观遗传沉默和或改变的基因表达,其导致肿瘤细胞侵袭和进展。已经鉴定了三种活性哺乳动物脱氧核糖核酸甲基转移酶,其中甲基转移酶是主要介质,在脱氧核糖核酸复制过程中起着维持甲基化的关键作用。此外甲基转移酶还涉及在各种生物功能包括肿瘤生长和进展。几个证据表明甲基转移酶的高表达存在于几种癌症类型中,包括鼻咽癌和靶向甲基转移酶抑制癌细胞生长。因此甲基转移酶的抑制可能是治疗包括鼻咽癌在内的癌症的有希望的治疗潜力。
  多梳组蛋白甲基,的增强已经证明,通过表观遗传学基因沉默和基因调控中发挥肿瘤和癌症发展的重要作用。同源在几种癌症类型包括鼻咽癌高表达,并与在生长,转移和癌症预后涉及若干靶基因的表达相关联的。报告显示同源抑制剂,通过激活胃癌和肝癌细胞中的肿瘤抑制微小核糖核酸发挥抗癌作用。同源有助于肿瘤的发展和进展,是鼻咽癌患者的独立预后标志物。因此,靶向同源可以被认为是治疗和预防鼻咽癌的额外治疗潜力。信号转导因子和转录因子激活因子已被证明可调节肿瘤细胞增殖和侵袭所需的几种靶基因。积累的证据表明,转录因子激活因子的激活和高度表达在许多癌症类型包括鼻咽癌被发现,并在各种肿瘤暗示最有前途的新目标治疗癌症的发生和发展牵涉。长腭,肺和鼻上皮克隆,一种有希望的候选肿瘤抑制基因与鼻咽癌的肿瘤发生有关;鼻上皮克隆通过抑制鼻咽癌细胞中的转录因子激活因子通路来抑制增殖并促进细胞凋亡。总之这些发现意味着阻断转录因子激活因子也可能是鼻咽癌的另一种治疗策略。同源和甲基转移酶,两个后生调节和癌基因的链接,已显示出与肿瘤发生和癌症进展在其它几项研究相关联。同源和甲基转移酶介导的表观遗传调控有助于不同癌细胞的生长和进展。另外早期的研究发现,甲基转移酶和同源基因启动子包含推定的转录因子激活因子的结合位点和转录因子激活因子的该条信令改变甲基转移酶同源的表达和下游信号。尽管如此这些因素在调整鼻咽癌发生和发展方面的调控所依据的详细机制仍有待确定。
   研究人员首先测试榄香烯对鼻咽癌细胞活力的影响。榄香烯以时间和剂量依赖性方式抑制细胞活力,研究人员还进行了细胞周期分布实验。正如所料研究人员发现,与未处理的对照细胞相比榄香烯显着增加了细胞的比例,而细胞的比例减少,表明榄香烯诱导细胞期细胞周期停滞。转录因子转录因子激活因子参与了肿瘤细胞的生长和进展。因此研究人员接下来测试了元素对转录因子激活因子信号传导的影响。研究人员发现榄香烯以时间依赖性方式降低转录因子激活因子的磷酸化,在细胞中在小时观察到长达多小时的显着效应。注意榄香烯对总转录因子激活因子蛋白表达几乎没有影响,但在细胞中在几小时时被抑制。研究表明甲基转移酶负责维修的脱氧核糖核酸甲基化模式的主要酶和同源梳压制性络合物的催化亚基,是高度在多种癌症类型中表达。在此,研究人员研究了这两种因子在介导榄香烯对细胞生长的影响中的潜在作用。研究人员发现榄香烯以剂量依赖的方式降低甲基转移酶和同源的蛋白表达,在细胞中分别以的最佳反应发现。研究人员接下来描述了转录因子激活因子在介导榄香烯对甲基转移酶和同源的蛋白质表达的影响中的潜在作用。有趣的是,转染到细胞中的转录因子激活因子的外源性表达拮抗了榄香烯抑制的甲基转移酶和同源蛋白水平,而榄香烯同时降低了细胞中转录因子激活因子的磷酸化。此外研究人员发现过表达的转录因子激活因子部分逆转了榄香烯抑制的同源启动子活性。总之这些结果证实了转录因子激活因子在调节甲基转移酶和同源中的上游作用,介导榄香烯对该过程的影响。
   研究表明,在触发不同癌症类型的细胞的细胞反应和甲基转移酶同源的潜在链接。因此,研究人员接下来阐明甲基转移酶和同源之间可能参与榄香烯总体反应的潜在相互作用。甲基转移酶的外源表达显着逆转了榄香烯对同源蛋白水平的影响,而没有观察到效果,反之亦然。如所预期的,外源表达的甲基转移酶也克服了榄香烯对同源启动子活性的影响。相反通过核糖核酸沉默甲基转移酶进一步降低了同源蛋白的表达。这些结果表明作为上游分子的甲基转移酶不仅受到调节,而且还与同源相互作用,从而有助于榄香烯对抑制鼻咽癌细胞生长的总体作用。为了进一步确定甲基转移酶和同源的作用,研究人员转染了表达高水平甲基转移酶和同源基因的质粒。甲基转移酶或同源阳性反馈的外源表达逆转了榄香烯对转录因子激活因子磷酸化的影响。有趣的是,它们还克服了细胞中榄香烯抑制的细胞生长。这些发现暗示可能存在可能的平行调节途径,涉及甲基转移酶和同源介导的榄香烯对细胞生长抑制的作用。值得注意的是同源和甲基转移酶的过表达对总转录因子激活因子蛋白表达没有影响。有趣的是,通过核糖核酸方法沉默同源和甲基转移酶,发现反馈增强了榄香烯对转录因子激活因子磷酸化的影响。总之上述发现表明在该过程中存在转录因子激活因子和同源磷酸化,甲基转移酶之间的正调节环。
   研究人员还测试了榄香烯在鼻咽癌肿瘤生长中的作用以及裸鼠异种移植癌模型中甲基转移酶,同源的表达。在体内评估榄香烯对细胞生长的治疗功效。将表达荧光素酶的细胞皮下注射到裸鼠中。荷异种移植肿瘤通过管饲法每日不同剂量的榄,其基于其它研究的治疗长达多天。研究人员发现与对照组相比,高剂量的榄香烯处理的小鼠组显示出由系统评估的肿瘤生长的显着抑制。此外研究人员注意到与对照组相比,高剂量榄香烯处理的小鼠组中肿瘤重量和体积显着减少。通过内质网印迹分析,从上述实验中收获的新鲜肿瘤显示,与对照组相比,高剂量处理的榄香烯显着抑制甲基转移酶和同源蛋白表达以及转录因子激活因子的磷酸化。如所预期的与对照组相比在高剂量榄香烯处理组中也观察到增殖细胞核抗原的蛋白质表达降低。
   榄香烯是一种从中草药温郁金中提取的广谱抗癌药物。越来越多的证据表明,榄已经被证明是对多种肿瘤的有效。然而,没有公开的数据证明榄香烯在控制鼻咽癌中的关联和潜力。在本研究中,研究人员首次表明榄香烯抑制了鼻咽癌细胞的生长,这表明了一种治疗这种恶性肿瘤的新治疗策略。甲大量的证据证明参与各种癌症类型的榄的抗肿瘤作用的多个信号转导途径和潜在的目标的显著作用。然而这背后的详细分子机制仍有待阐明。更重要的是没有确凿的证据表明榄香烯对影响鼻咽癌细胞的作用。因此,榄香烯抗鼻咽癌作用所涉及的潜在单一途径和靶标仍然未知。在本文中研究人员发现抑制转录因子激活因子信号传导途径参与榄香烯在人鼻咽癌细胞中的抑制反应。转录因子激活因子的激活调节与肿瘤侵袭,转移和存活相关的许多基因的表达。相反阻断转录因子激活因子功能足以抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡。因此抑制转录因子激活因子对未来的癌症治疗概念具有很大的希望。作为研究人员的研究结果,外源性表达转录因子激活因子克服了榄香烯对鼻咽癌细胞增殖的影响,这意味着该转录因子失活在介导抗鼻咽癌反应中的重要作用。转录因子激活因子的过表达已经显示出抵抗抗癌作用,从而导致预后差在几个恶性肿瘤。因此转录因子激活因子不仅为酪氨酸激酶抑制剂提供了潜在的作用机制,而且还代表了新型鼻咽癌疗法的新分子靶点。然而最近的研究还表明,转录因子激活因子可能在突变肺癌中发挥肿瘤抑制作用,因为突变肺肿瘤已降低转录因子激活因子水平。因此需要进一步阐明该转录因子的真实功能。
   研究人员证明了甲基转移酶和同源的抑制介导了榄香烯对鼻咽癌细胞生长的影响。为关键后生因素和肿瘤启动子,增加甲基转移酶,所述脱氧核糖核酸甲基转移酶中的一个和同源,所述梳蛋白之一的表达式,在几个不同的癌细胞包括鼻咽癌一个和抑制肿瘤抑制基因中发现。此外,甲基转移酶和同源的过度表达与诱导的增殖和侵袭性转移行为相关,导致许多癌症类型的预后不良。因此甲基转移酶和同源的靶向可能对患有某些恶性肿瘤的患者具有治疗益处。研究人员的结果显示,榄香烯抑制甲基转移酶和同源的表达是通过抑制转录因子激活因子信号传导,表明转录因子激活因子是这两种致癌因子的上游分子。与此相一致先前的研究发现,甲基转移酶和同源基因启动子包含转录因子激活因子的脱氧核糖核酸结合位点和转录因子激活因子的那个调节影响甲基转移酶和同源的表达,甚至其下游信号。一项早期研究发现,病毒潜伏膜蛋白增加了甲基转移酶的表达,核糖核酸抑制转录因子激活因子的作用抵消了潜伏膜蛋白介导的胃癌细胞中甲基转移酶的表达。然而转录因子激活因子激活和表达在介导榄香烯抗鼻咽癌作用中的真正作用仍有待确定。
  甲基转移酶和同源之间的关联已经报道。同源可能通过与脱氧核糖核酸甲基转移酶直接相互作用影响脱氧核糖核酸甲基化。发现同源结合并募集甲基转移酶以调节脱氧核糖核酸甲基化,并可直接影响甲基转移酶的功能。研究还证实了甲基转移酶和同源在胃癌和胶质瘤细胞中的相互作用。相反,研究人员的结果暗示甲基转移酶可能是同源的上游信号,通过转录和翻译水平刺激同源的表达,并且甲基转移酶和同源之间的相关性促成榄香烯抑制鼻咽癌细胞增殖的总体反应。与此一致研究人员之前的研究和其他研究证明了甲基转移酶在同源上的上游作用。甲基转移酶的外源表达拮抗皂苷,从巴黎的根茎的提取一枝生物活性的植物化学物质和熊果酸,一个五环三萜在还原同源表达在人肺癌细胞。此外最近的一项研究已经表明通过核糖核酸同源的敲低不与甲基转移酶的任何显著改变相关,这表明同源表达通过调节甲基转移酶但不是相反,在胶质母细胞瘤细胞。因此,需要更多的研究来阐明这种相互作用的轴。有趣的是,研究人员还证实了同源和甲基转移酶对转录因子激活因子信号传导磷酸化的反馈调节环,表明这些转录因子的介导作用和调节环路介导榄香烯对控制鼻咽癌细胞生长的总体反应。可用于这些相互反馈监管轴的信息较少;一项研究表明,同源的调节参与了转录因子和转录因子激活因子信号传导在胶质母细胞瘤细胞中的正反馈环。另一份报告表明激活的白细胞介素转录因子激活因子信号通过甲基转移酶诱导细胞因子信号传导甲基化的抑制,导致胰腺癌的生长和转移。有证据表明同源可与转录因子激活因子结合,同源转录因子激活因子相互作用可增强胶质母细胞瘤细胞中转录因子激活因子的活性。因此,抑制同源减弱转录因子激活因子活性。此外通过影响其他信号通路,磷脂酰肌醇激酶蛋白激酶和促分裂原活化蛋白激酶,也可观察到榄香烯的抗癌作用和其中的一些还可以调节和用转录因子激活因子通过反馈调节信令交互循环在不同细胞类型。但是,是否在研究人员的系统中发生这种情况需要确定。尽管如此,对同源或和甲基转移酶的转录因子激活因子反馈调节机制的真正了解,例如潜在的中间体或其他激酶信号通路,预计会比研究人员想象的更复杂,需要通过更多的实验来确定未来的方法。此外,研究人员证明同源和甲基转移酶均直接参与榄香烯抑制细胞增殖;这与反馈调节回路的结果一起暗示了本研究中可能存在的其他平行途径,这些途径融合了榄香烯的作用。这进一步表明,将来需要更多的实验来阐明这一点。
   更重要的是,研究人员的体内数据与体外结果一致,证实了榄香烯对鼻咽癌细胞生长抑制,转录因子激活因子信号传导的调节和同源,甲基转移酶表达的影响。所述给定剂量的榄的是与其他人展示在其他癌细胞类型的抑制效果显著类似。更重要的是,这显示出与在一项系统评价总结的其他一些研究中实现的推定治疗效果相当。研究人员认为需要更多的研究来阐明这两种标记在抗鼻咽癌特性中的作用,使用分别在裸鼠模型中稳定转染含有同源和甲基转移酶基因的脱氧核糖核酸编码区的外源表达载体的细胞。总之研究人员的结果显示榄香烯通过转录因子激活因子的失活抑制鼻咽癌生长,随后降低甲基转移酶和同源表达。甲基转移酶和同源之间的相互调节,以及转录因子激活因子与甲基转移酶和同源的相互调节环有助于榄香烯在该过程中的总体响应。本研究揭示了榄香烯抑制鼻咽癌细胞生长的复杂互调网络的新机制,强调甲基转移酶和同源在鼻咽癌生长和进展中的关键作用,突出了优化鼻咽癌治疗策略的潜力。

 
 
鼻咽癌
  鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。是我国高发恶性肿瘤之一(多发于广东省,又称广东癌),发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。常见临床症状为鼻塞、涕中带血、耳闷堵感、听力下降、复视及头痛等。
   鼻咽癌大多对放射治疗具有中度敏感性,放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法。但是对较高分化癌,病程较晚以及放疗后复发的病例,手术切除和化疗亦属于不可缺少的手段。
浸润鼻咽癌分型
微小浸润癌
鳞状细胞癌(高、中、低分化)
腺癌(高、中、低分化)
泡状和细胞癌
未分化癌
原位鼻咽癌
其他重疾
脊索瘤
BNCT
胰腺癌
 
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