鼻咽癌  
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局部晚期鼻咽癌整体存活的替代终点

  鼻咽癌是一种相当罕见的癌症,具有独特的地理分布模式。鉴于与其他癌症相比这些相对较低且地理上异质的发病率以及技术和药物开发的快速发展,对该疾病进行研究具有挑战性。加速临床研究的方法之一是使用可以比总生存更早获得的终点。临床相关的这些终点应该在试验中一致地定义和测量,与试验和患者水平的金标准终点相关,并且比后一个终点早。
   鼻咽癌化疗的个体患者数据荟萃分析纳入了大多数随机试验,鉴于其详尽性和个体患者数据的可用性,它是一个独特的数据库,用于验证鼻咽癌中的替代终点,正如我们团队先前对鳞状细胞头颈部癌和肺癌所做的那样。本研究的主要目的是评估无进展生存期作为评估鼻咽癌细胞毒性化疗的随机试验中总生存的替代终点。鉴于使用调强放疗和伴随化疗观察到的从局部到远处进展的逐步转变,我们的第二个目标是评估远处无转移生存作为总生存的替代终点的有效性。
   本分析表明,对于研究化疗在鼻咽癌中的作用的试验,无进展生存期和远处无转移生存与试验和个体水平的总生存密切相关。留一法交叉验证证实了结果的内部有效性。由于无意识的,未预料到的和未被认识到的作用机制,对合理的替代终点的严格验证很重要。如先前针对鳞状细胞头颈部鳞状细胞癌,并在许多其它疾病位点,我们采取了相关方法,其认为替代终点可接受如果两个个体水平和审讯中─水平相关尽管只包括优效性试验,但所有结果,但替代阈值效应也适用于非劣效性试验。
   总生存期定义为从任意原因随机分配到死亡的时间。无进展生存期是从随机分配到第一次进展或任何原因死亡的时间。远处无转移生存期是从随机分配到远程进展或任何原因死亡的时间。因为在一些试验中仅记录了第一个事件,所以将具有局部区域进展的患者作为第一事件进行远处无转移生存期检查。如果同时记录局部区域进展和远处失败,则认为患者具有远处无转移生存期事件。在研究结束时存活且没有事件的患者在最后一次随访时进行检查。值得注意的是,之前在鳞状细胞头颈部癌的研究,包括可切除肿瘤患者的试验和不可切除肿瘤患者的试验。无事件生存分别用于表示可切除和不可切除肿瘤的无疾病和无进展生存。因此,在此考虑无进展生存期用于仅包括具有不可切除肿瘤的患者的试验与鳞状细胞头颈部癌研究中无事件生存的定义一致。为了描述使用每个替代终点与总生存期相比的潜在益处,我们计算了在死亡前观察到替代物的患者数量以及中位替代时间与中位总生存期时间的比率。中值时间之间的比率的九五成置信区间基于方法。
   总生存期和候选替代终点的分布之间的相关性由二元存活模型。克莱顿模型被安装,是因为更好的收敛性。基于依赖参数,我们计算了等级相关系数;斯皮尔曼系数接近一表示强相关。
   在双变量存活模型中通过对数风险比估计治疗效果。通过线性回归模型,通过线性回归模型,通过变量误差模型对估计的效应的不确定性进行量化,来定量治疗效果与总生存期的治疗效果之间的相关性。每当这样的模型未能收敛时,我们使用更简单的模型对其进行近似,其中估计的效果被视为固定的,由试验尺寸加权。如果估计接近一,那么总生存期的风险降低被认为与候选替代品的风险降低密切相关。替代终点的一个目标是基于对替代终点的治疗效果来预测对总生存期的治疗效果。计算替代阈值效应以估计该预测阈值:计算替代阈值效应被定义为代理能够预测对总生存期的非零效应所必需的最小治疗效果。换言之,计算替代阈值效应对应于对替代物的最小估计治疗效果,其预测治疗对总生存期的统计学显着影响,不论其临床意义如何,必须逐个考虑。其计算基于用于确定试验级代孕的线性回归。留一法交叉验证用于评估模型预测。对于每个试验,基于对替代终点的治疗效果,对剩余试验重新拟合总生存期和替代终点的双变量模型,以预测左侧试验中对总生存期的治疗效果。对于每个试验,将风险比的直接估计值与预测的风险比和九五成的预测间隔进行比较。
   替代终点的临床有用性主要取决于其对未来临床试验的可靠性和普遍性。为了可靠,代理人必须准确反映最终的终点。需要使用标准化定义和强大的统计方法对高质量数据进行验证。我们使用了该分析中包含的所有试验的个体患者数据,我们检查了每个试验的质量,我们使用更新的随访时一致地重新计算终点,并且我们在试验和个体水平上验证了代孕。相比之下,最近的分析仅使用公布的数据和无进展生存期,只能在九个一致定义终点的试验中进行评估。此外,与发表的数据荟萃分析一样,一些输入数据文中没有明确提到是根据生存曲线估算的。尽管经常使用这种方法,但其局限性是众所周知的。这转化为较低的无进展生存期比这里介绍的一个,虽然国营非常接近。此外,在该论文中,由于缺乏关于文章中远距离进展的信息,无法评估远处无转移生存,并且不能对任何替代终点进行患者级分析。总之,虽然已发表的关于代孕的数据荟萃分析肯定是第一步,但代孕应该通过个体患者数据分析来确认。
   在本分析中,评估了两个替代终点,并且出现了一个是否更可取的问题。虽然在考虑无限制随访时远处无转移生存的相关系数高于无进展生存期,但在考虑“现实生活”临床试验情况时,远处无转移生存的这种统计优势不太明显,这是对五年总生存知道疗效的预测。为期两年的代理人。在这种情况下重要的试验级关联对于无进展生存期来说是优越的。通常,无进展生存期是较早测量的,并且与远处无转移生存一样,考虑到更多事件,因此提供更高的功率。此外,无进展生存期的中位数时间的替代与总生存比率较低,这意味着使用无进展生存期比使用远处无转移生存更加加速试验分析。尽管如此,可以预期,在新试验中这种差异会更小,其中强制性放疗技术可能会使远处无转移生存和无进展生存期更紧密地联系起来。最后,无进展生存期在交叉验证方面稍微强一些,基于两次试验对无进展生存期的影响,对总生存的治疗效果的预测错误,而远处无转移生存则为。总体而言,我们认为使用无进展生存期作为替代药物更为可靠,应该鼓励将来评估鼻咽癌化疗的试验。
   研究的主要局限性在于其与人大临床研究未来的相关性。现代成像技术可以更早地检测复发并触发潜在的治疗性补救治疗。然后,在新试验中对替代终点的治疗效果可能被稀释,并且可能在总生存上检测不到。然而,打捞局部区域治疗很少有疗效,可以应用于高度选择性的患者群体。在这种情况下,全身治疗仍然是姑息性的,如复发和转移性环境中的总生存持续时间所示。尽管存在此限制,无进展生存期或远处无转移生存的有效性在我们的数据中仍然很强。另一个重要问题是新系统治疗背景下的有效性,尽管鼻咽癌患者的最新试验仍在研究细胞毒性化学疗法:十二个已确认正在进行或最近完成的试验中有十个试验了细胞毒性药物虽然只有两个研究了针对表皮生长因子的单克隆抗体尼莫珠单抗。此外,如前所述,即使将靶向药物与放射疗法结合用于初级治疗,由于缺乏广泛适用的有效补救疗法,进展和死亡之间的关系可能仍然有效。当治愈是目标,从“无进展”到“复发转移”的转变可能仍然是靶向治疗或免疫疗法背景下生存的主要决定因素,应进行调查,特别是在未来包含维持全身治疗的试验中。最后,即使在早期替代终点证实了效果,仍应对患者进行随访,因为早期终点不会捕获与治疗相关的长期毒性和死亡,这在本病中具有重要意义。
   总之,对放射治疗和化学疗法治疗的局部鼻咽癌的替代终点的个体患者数据验证表明,无进展生存期和远处无转移生存是总生存的强有力替代指标。两年期无进展生存期可用作未来随机试验设计的主要终点,以加速研究并降低相关成本。无论选择何种替代终点,总生存仍应在有意义的时间点进行测量和报告,以检测可能的长期不利影响。

 
 
鼻咽癌
  鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。是我国高发恶性肿瘤之一(多发于广东省,又称广东癌),发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。常见临床症状为鼻塞、涕中带血、耳闷堵感、听力下降、复视及头痛等。
   鼻咽癌大多对放射治疗具有中度敏感性,放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法。但是对较高分化癌,病程较晚以及放疗后复发的病例,手术切除和化疗亦属于不可缺少的手段。
浸润鼻咽癌分型
微小浸润癌
鳞状细胞癌(高、中、低分化)
腺癌(高、中、低分化)
泡状和细胞癌
未分化癌
原位鼻咽癌
其他重疾
脊索瘤
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