鼻咽癌  
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吲哚胺双加氧酶下调减轻鼻咽癌

  鼻咽癌是一种爱泼斯坦巴尔病毒相关的恶性肿瘤,在华南和东南亚地区流行率很高。目前,放疗仍是该病的主要治疗方法,但仅接受放疗的中晚期患者的五到十年生存率仅为四成。此外,疾病复发率相对较高,这与复发或转移性疾病的生存率较低有关。因此,显然需要开发针对鼻咽癌的新型治疗策略。
   阻断治疗策略的开发已经成功治疗了一部分黑素瘤患者,就像其他免疫疗法一样。旨在增强抗肿瘤免疫力的免疫治疗策略也是治疗鼻咽癌的有希望的候选者。许多使用针对爱泼斯坦巴尔病毒和其他抗原的疫苗的研究都集中在逆转对鼻咽癌肿瘤的免疫应答受损。然而,这些免疫治疗策略的临床结果不如预期有效。对这些肿瘤的免疫耐受仍然是癌症免疫治疗的主要障碍,需要更多阐明所涉及的免疫耐受机制。
   鼻咽癌患者肿瘤浸润淋巴细胞产生的细胞因子大于健康对照组。通过活化的细胞和自然杀伤细胞分泌抗肿瘤细胞因子是成功的肿瘤疫苗的特征。然而,抗肿瘤细胞因子具有诱导吲哚胺双加氧酶在各种肿瘤中表达的强大能力,并且吲哚胺双加氧酶被报道为导致肿瘤诱导的免疫抑制机制的主要因素之一。与对照组相比,发现鼻咽癌患者肿瘤组织中吲哚胺双加氧酶阳性细胞分散,鼻咽癌患者血浆中吲哚胺双加氧酶活性显着增加,尤其是转移性癌症患者。这些报告提供了吲哚胺双加氧酶参与鼻咽癌肿瘤免疫逃避的证据,表明它可能是鼻咽癌的相关治疗靶点。
   吲哚胺双加氧酶负责启动犬尿氨酸途径中色氨酸代谢的第一个限速步骤。它可以通过局部消耗色氨酸并产生毒性色氨酸分解代谢物来诱导免疫耐受,其可以诱导淋巴细胞或自然杀伤细胞的增殖停滞,失活和凋亡。因此,抑制吲哚胺双加氧酶途径正在成为癌症治疗的重要方式。目前,有四种吲哚胺双加氧酶抑制剂正在临床开发中。在本研究中,我们发现硼替佐米是蛋白酶体的肽硼酸盐抑制剂,可以下调人类鼻咽癌细胞中抗肿瘤细胞因子诱导的吲哚胺双加氧酶表达,因此可能为肿瘤提供潜在的治疗策略。
   硼替佐米联合抑制剂协同诱导鼻咽癌细胞的杀伤。细胞死亡的主要机制是活性氧物种驱动的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡。在体内,硼替佐米组合有效诱导细胞凋亡并抑制裸鼠中鼻咽癌异种移植物的生长,这为在鼻咽癌患者中进行该药物组合方案的临床试验提供了基础。硼替佐米可以使肿瘤细胞对树突状细胞激活的免疫效应细胞的溶解作用产生药理敏感性。但是,该机制仍有待充分表征。在这里,我们证明硼替佐米下调鼻咽癌细胞中抗肿瘤细胞因子诱导的吲哚胺双加氧酶的表达,主要通过抑制信号传导途径。它揭示了免疫逃逸影响对鼻咽癌治疗反应的机制,并可能对鼻咽癌的临床免疫治疗策略的发展产生影响。
   在本研究中,我们证明硼替佐米不抑制细胞中吲哚胺双加氧酶的活性,但它以剂量依赖性方式下调抗肿瘤细胞因子诱导的吲哚胺双加氧酶表达。抗肿瘤细胞因子诱导的吲哚胺双加氧酶的表达。此外,我们的结果显示硼替佐米显着抑制抗肿瘤细胞因子诱导的报告质粒的转录激活。这种现象可以通过硼替佐米抑制磷酸化和核转位的事实来解释,这对于结合激活吲哚胺双加氧酶表达是重要且足够的。虽然硼替佐米可通过抑制其降解来上调表达,但磷酸化更重要。这些结果表明硼替佐米主要通过干扰磷酸化和核转位来抑制吲哚胺双加氧酶表达,从而抑制其与吲哚胺双加氧酶中元件的结合。监管区域。尚不清楚硼替佐米抑制抗肿瘤细胞因子诱导的报道质粒的转录激活的机制。
   硼替佐米是第一种用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤复发病例的蛋白酶体抑制剂。在临床前,它作为单一药物在许多血液和实体恶性肿瘤中具有活性,并且在多发性骨髓瘤,急性白血病和肺癌和胰腺癌的模型中增强了许多化学治疗剂的活性。与硼替佐米的抗癌活性相关的主要机制之一是通过上调,其是促凋亡蛋白。

 
 
鼻咽癌
  鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。是我国高发恶性肿瘤之一(多发于广东省,又称广东癌),发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。常见临床症状为鼻塞、涕中带血、耳闷堵感、听力下降、复视及头痛等。
   鼻咽癌大多对放射治疗具有中度敏感性,放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法。但是对较高分化癌,病程较晚以及放疗后复发的病例,手术切除和化疗亦属于不可缺少的手段。
浸润鼻咽癌分型
微小浸润癌
鳞状细胞癌(高、中、低分化)
腺癌(高、中、低分化)
泡状和细胞癌
未分化癌
原位鼻咽癌
其他重疾
脊索瘤
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